Το όνομα της το έλαβε από τον πρώτο κάτοικο του νησιου, Άνδρο, ο οποίος ήταν στρατηγός του βασιλεία της Κρήτης. Το όνομα αυτό διατηρήθηκε έως τον 13ο αι. Έπειτα επί κυριαρχία των Φράγκων μετονομάστηκε σε Άγιος Ανδρέας επειδή ήταν ο πολιούχος του νησιού. Οι παλιότεροι κάτοικοι ήταν οι Κάρες, οι Φοίνικες, οι Κρήτες, οι Αιγύπτιοι, οι Αργείοι και τέλος οι Ίωνες.Είχε παρουσιάσει ιδιαίτερη ακμή. Μάλιστα έχει βρεθεί Γεωμετρικός συνοικισμός. Αργότερα καταλαμβάνεται από τους Πέρσες και εντάσσεται στην Αθηναϊκή συμμαχία.
Κατά τους ελληνιστικούς χρόνους καταλαμβάνεται από τους Ρωμαίους όπου αναγκάζουν όλους τους κατοίκους να εγκαταλείψουν την πόλη και να πάνε στη Δήλο. Κατά τους Βυζαντινούς χρόνους γνωρίζει μεγάλη πνευματική ανάπτυξη με την ίδρυση της Φιλοσοφικής Σχολής άλλα και οικονομική διότι μετατράπηκε σε κέντρο εξαγωγής υφασμάτων. Μετά την πτώση της βυζαντινής κυριαρχίας επήλθε στα χέρια των Βενετών οι οποίοι έχτισαν κάστρα και πύργους ,μερικούς από τους οποίους σώζονται μέχρι σήμερα. Κατά την διάρκεια της τουρκοκρατίας κυβερνιόταν από ντόπιους κοτζαμπάσηδες και γι’ αυτό είχε κάποια προνόμια. Τέλος συνέφερε μεγάλη βοήθεια στον αγώνα για την απελευθέρωση του γένους.
